AI 制药行业的化合物发现与优化

AI制药通过人工智能与计算模拟、实验验证相结合，辅助完成靶点发现、分子设计、性质预测及递送制剂优化，是医药研发数智化的重要方向。目前行业已形成小分子设计、生物药研发、递送与制剂优化等主要技术切入路径，逐步构建“计算设计—实验验证—数据反馈”的研发闭环，正由单点工具应用迈向平台化交付与临床验证阶段。

PART 01 先导化合物优化

苗头化合物(Hit)是指对特定药物靶标具有初步活性的化合物。发现Hit的高通量筛选过程昂贵且耗时，可以利用深度学习开发虚拟筛选技术以取代高通量筛选，或者利用AI图像识别技术优化高通量筛选过程。

先导化合物(Lead)是具有较好生物活性和可成药化学结构的化合物，通过进一步结构改造和修饰，使分子满足进入临床试验的需求。

得到Hit后，寻找Lead 是新药研发中的关键一步(Hit-to-Lead)。该过程通过采用骨架跃迁、基团替换、结构简化、分子杂交等方法，对Hit化学结构进行修饰，提高Hit的生物活性和选择性，改善物理化学性质、药代动力学和毒理学性质，最终优化产生一个或多个有开发价值的Lead。

保持Lead生物活性，修饰其化学结构，进一步改善其选择性、物化性质、药代动力学和毒理学性质，最终优化得到一个安全有效、具有开发价值的临床前候选药物(PCC)。

有时可能有20-30个指标需要同时优化，借助AI能够以直观的方式定性推测物质结构与活性的关系，进而推测活性位点的结构，设计新的活性物质结构，进一步提升药物构效关系分析的速度，快速挑选最具安全性的化合物。

图表 AI用于化合物发现

PART 02 虚拟筛选

高通量筛选和虚拟筛选是获得苗头化合物的两种技术。虚拟筛选(virtuAI screening,VS)也称计算机筛选，通常利用分子的相似性、分子对接技术，或者利用逆定量构效关系、粒子群优化等推测具有特定性质的新分子，总体来说，这些方法在准确性、时间成本和药物活性等方面都需进一步提升。

虚拟筛选是在进行生物活性实验筛选之前，利用计算机上的分子对接软件模拟目标靶点与候选药物之间的相互作用，计算两者之间的亲和力大小，以降低实际筛选化合物数目，同时提高先导化合物发现效率，或者利用逆定量构效关系、粒子群优化等推测具有特定性质的新分子。虚拟筛选可以分为两类，基于受体生物大分子结构的虚拟筛选(Structure-based VirtuAI Screening,SBVS)和基于配体小分子的虚拟筛选(Ligand-based VirtuAI Screening,LBVS)两种。

(1)基于结构的虚拟筛选

基于结构的虚拟筛选，也称为基于靶标的虚拟筛选，这类药物设计方法包括常规的分子对接方法和从头设计等其他方法。准确预测小分子与靶标间的结合亲和力是方法的核心问题，打分函数是一种可靠的描述结合亲和力的方法，融合AI的基于结构的ML模型(SBML)和DL模型(SBDL)评分函数出比传统方法有更优的预测精度和灵活性。Schrödinger公司的Active Learning Docking板块通过将Glide对接和评分与机器学习模型的强大功能相结合，快速、准确且经济高效地筛选数十亿种可购买化合物。

图表 Active Learning Glide板块

(2)基于配体的虚拟筛选

基于配体的虚拟筛选(LBVS)方法可分为基于化合物相似性的模型和用于活性预测的定量结构-活性关系(QSAR)模型，基于化合物相似性的模型又可以分为基于配体分子相似性匹配和基于药效团模型的药物设计方法。

许多深度学习的框架被用在QSAR建模上，包括卷积神经网络、图卷积神经网络和长短期记忆网络。虚拟筛选系统DeepScreening结合了分子指纹和深度神经网络方法，能够实现基于配体的快速筛选，获得潜在的活性化合物，加快药物发现。可以快速在平台上针对具体靶点构建模型，全新库的生成，以及针对特定库进行快速的高通量筛选。

图表 DeepScreening系统

PART 03 药物从头设计

分子从头设计是计算药物发现的另一种手段，从分子表征程度可以分为三类，分别是基于原子的、基于片段的和基于反应的方法。对分子的不同描述方法，会引进不同的机器学习算法。采用简化分子线性输入规范(SMILES)的描述，可以通过采用长短期记忆网络(LSTM)来实现；当分子采用图形描述时，可以采用蒙特卡罗树搜索来生成新分子；还有自动编码器和生成对抗网络等算法都可以用在分子生成模型中。

图表 AI用于化合物设计

(1)深度学习技术指导创新药物从头设计

从头药物设计是根据靶点结构直接构造出形状和性质互补的全新配体分子，因其能提出结构全新的具有启发性的先导化合物，在药物研发中具有原创意义。

深度学习模型可以高效地从药靶生化数据中挖掘和提取相关的复杂模式和特征，并可以作为启发式函数为搜索优化算法提供有效的指导信息，进而更好地完成药物设计的相关任务，如预估药物的理化性质、预测药靶结合的强弱程度、从头生成满足指定性质的新分子等。

针对药物筛选和药物设计，从结构生物学出发的AI分子筛选技术、AI分子生成技术可加速先导化合物的发现和优化，加快候选药物分子产生。以AI在分子对接中的应用为例，分子对接是一种新的基于理论模拟的药物设计方法，主要是研究分子间的相互作用即按照受体与配体形状、性质互补的原则寻找已知数据的小分子与靶标大分子作用的最佳构象，预测受体的特征以及受体和药物分子之间的结合模式和亲和力。

AI面向小分子和生物大分子主要有两种应用方案。一种基于简化分子线性输入规范(Simplified molecular input line entry specifi-caton,SMILES)，利用深度学习等开发的虚拟筛选技术，通过特征模型构建，以较低的时间成本，以量子力学级别的精度，预测小分子的物理和化学特性，筛选出满足特定物/化特征需求的候选化合物。另一种是利用AI图像识别技术优化高通量筛选过程，比如基于蛋白分子结构、基因分子分型尽可能以直观的方式定性推测生理活性物质结构及其活性作用，继而匹配得到最佳分子构象。Exscienta公司是第一家将药物设计自动化的公司，新型化合物会通过其AI系统自动进行设计并根据药效、选择性、ADME等其他条件确定合成的优先级。

(2)分子生成

AI分子生成基于已有分子结构及活性总结提取规律，根据这些规律生成自然界从未存在过的化合物作为候选药物分子，有效构建拥有一定规模且高质量的分子库。分子生成可以拓展化学空间，为药物研发提供更多的先导化合物，并通过机器学习提高先导化合物的质量，减少实验。化合物的构效关系已经研究的较为清楚，并且有许多开源数据库可供AI进行学习，使用AI进行分子生成的技术成熟，各AI新药企业的竞争也非常激烈。

分子生成主要的技术涉及机器学习、深度学习中的变分自编码器(VAE)和生成式对抗网络(GAN)及基于自然语言处理的循环神经网络(RNN)，长短期记忆人工神经网络(LSTM)，门控循环单元(GRU)和Transformer等技术，其中VAE技术有极好的生成表现。

(3)大分子药物从头设计

基于AI和机器学习的从头设计有助于探索更多蛋白序列和更大结构空间，避免天然多肽和蛋白的成药性问题，更直接快速地得到所需蛋白。

预测蛋白质结构的最终目标是理解、利用并改进蛋白质的功能，从而更好地服务于诸如蛋白质设计、药物设计等其他任务。蛋白质结构预测方法包括同源建模、基于穿线法的蛋白质结构预测、基于片段组装的方法、从头折叠算法、基于氨基酸协同突变的接触预测、基于端到端的结构预测等。

图表AI用于蛋白质结构预测

Deepmind2020年发布的AlphaFold2基于神经网络预测的蛋白质结构能达到原子水平的准确度，是迄今为止准确度最高的蛋白质三维结构预测模型工具。

图表AlphaFold2原理示意图

多肽和蛋白质的药物设计方法包括利用多目标遗传算法，利用病毒肽生成工具，利用循环神经网络、卷积神经网络、生成式对抗网络、变分自编码器等。

Peptilogics公司的Nautilus™平台，可以生成特定(可调)大小范围和复杂性的有效肽，通过专有算法和内部专门构建的超级计算访问不同的化学空间等等。

图表Peptilogics公司的Nautilus™平台

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